Thèse Décryptage Expérimental et Modélisation Informatique des Mécanismes Moléculaires de l'Invasion des Cellules Tumorales H/F - 40

Établissement : Université Côte d'Azur
École doctorale : SFA - Sciences Fondamentales et Appliquées
Laboratoire de recherche : LJAD - Laboratoire Jean-Alexandre Dieudonné
Direction de la thèse : Rachele ALLENA ORCID 0000000287159174
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-24T23:59:59Le projet de doctorat vise à élucider et à modéliser quantitativement comment les cellules tumorales envahissent collectivement la membrane basale (MB), une matrice extracellulaire nanoporeuse spécialisée composée principalement de fibres de collagène IV et de laminines.
Les fibres de collagène IV étant stabilisées par des liaisons covalentes, la MB constitue une barrière mécanique que les cellules ne peuvent pas franchir librement. Si la rupture de la MB est classiquement attribuée à l'activité des protéases, de plus en plus de preuves montrent que les cellules tumorales peuvent envahir l'organisme par des mécanismes indépendants des protéases. En particulier, les filopodes riches en actine semblent capables d'agrandir mécaniquement les pores de la MB par déformation plastique de la matrice.
S'appuyant sur nos travaux récents, qui ont introduit un modèle biophysique quantitatif des interactions entre les amas tumoraux et la BM [Hernandez et al., 2026], ce projet étudiera comment les forces mécaniques et le renouvellement de la matrice coopèrent pour permettre l'invasion. Dans ce cadre, le cluster de cellules tumorales est représenté comme une surface énergétique en évolution, tandis que la BM est modélisée comme un réseau dynamique d'éléments discrets correspondant à des liaisons croisées de collagène actives et inactives. Cette description rend compte du fait que le renouvellement du collagène IV peut moduler de manière transitoire la densité des liaisons croisées, créant potentiellement des points faibles mécaniquement permissifs au sein d'une matrice par ailleurs restrictive.
Des simulations préliminaires ont démontré que la synchronisation entre la dynamique du renouvellement du collagène et l'activité filopodiale peut entraîner un élargissement des pores, fournissant ainsi une base mécanistique pour l'invasion indépendante des protéases. En particulier, le modèle prédit l'émergence de deux populations complémentaires de filopodes : l'une contribuant à l'affaiblissement global de la matrice et l'autre favorisant l'expansion locale des pores nécessaire à la translocation cellulaire.
Le projet de doctorat proposé étendra ce cadre de modélisation afin d'intégrer d'autres mécanismes clés impliqués dans l'invasion collective, notamment la déformabilité nucléaire, la contractilité acto-myosine et l'adhésion cellulaire. L'imagerie expérimentale en accéléré fournira des mesures quantitatives permettant de paramétrer et de valider le modèle, ce qui permettra une exploration systématique des régimes d'invasion inaccessibles expérimentalement.
En combinant une modélisation mathématique fondée sur des principes biophysiques avec une validation expérimentale ciblée, ce projet vise à identifier les conditions dynamiques et mécaniques minimales requises pour le franchissement de la BM et à établir un cadre prédictif pour l'invasion tumorale collective.

La transition d'un carcinome in situ à un carcinome invasif nécessite que les cellules tumorales traversent la membrane basale (MB), une matrice extracellulaire nanoporeuse spécialisée qui forme une barrière physique autour des tissus épithéliaux. Bien que ce processus ait longtemps été attribué à une dégradation médiée par des protéases, de plus en plus de preuves expérimentales indiquent que les cellules tumorales peuvent également franchir la MB par des mécanismes mécaniques indépendants des protéases.
Des études récentes suggèrent que les filopodes riches en actine peuvent agrandir activement les pores de la MB en générant une déformation plastique de la matrice. Ce processus est probablement facilité par le renouvellement dynamique des liaisons croisées du collagène IV, qui peut réduire temporairement la résistance mécanique locale et créer des sites propices à l'invasion. Cependant, la manière dont les forces cellulaires, la dynamique de la matrice et le comportement collectif des cellules interagissent pour permettre le franchissement de la MB reste mal comprise.
Pour répondre à cette question, il faut un cadre quantitatif capable d'intégrer les processus mécaniques et moléculaires à plusieurs échelles. La modélisation mathématique biophysique offre donc une approche puissante pour découvrir les conditions minimales qui permettent l'invasion tumorale et pour démêler les mécanismes difficiles à isoler expérimentalement.